Histonas: cenicientas de la genómica

Durante miles de millones de años después del surgimiento de la vida en la Tierra los organismos procariotas (bacterias y arqueas) fueron los únicos integrantes de la biosfera, circunstancia que puede dar la impresión, desde una visión desde luego distorsionada y errónea, de que nada significativo ocurrió desde el punto de vista evolutivo; en definitiva, no hubo más que bacterias y arqueas y más bacterias y arqueas en todo ese tiempo. Sin embargo, no dejaron de estar sometidas al insobornable dictamen de la selección natural y a los consecuentes procesos de diversificación, que en este caso fue de naturaleza metabólica principalmente, originándose organismos capaces de vivir de casi cualquier recurso disponible, desde las bacterias reductoras de sulfato hasta las fotosintéticas. Fue con la aparición de los organismos eucariotas con los que, al cabo, surgió la pluricelularidad y la capacidad de innovación morfológica en un portentoso estallido de diversidad biológica, la Explosión Cámbrica. Muchos aspectos de este fenómeno están aún por aclarar, pero uno de los factores decisivos en su desencadenamiento fue sin duda el aumento en el tamaño del genoma resultante en la fusión de la bacteria y la arquea ancestrales que dio origen al nuevo linaje de organismos (véase La clave eucariota). Este incremento amplió enormemente las posibles combinaciones en la expresión del creciente número de genes lo que, unido a la reproducción sexual, abrió todo un nuevo horizonte de vías evolutivas que condujeron a la complejidad.

Pero el ADN es una molécula muy rígida que, desplegada libremente en condiciones fisiológicas, se dispondría como una maraña tupida 100 veces más voluminosa que la célula que la contiene, por lo que uno de los problemas evolutivos de nuestro linaje ha sido la necesidad de almacenar cada vez más eficientemente cantidades crecientes de ADN. Pues bien, esta acumulación de la dotación genética nunca hubiera sido posible sin la disponibilidad de histonas (que fueron aportadas por la célula huésped de la sociedad eucariota: la arquea), las proteínas gracias a las cuales es posible empaquetar todo el ADN en el núcleo celular. Las histonas son pequeñas proteínas globulares con largas colas y una gran afinidad por el ADN, cuya composición se ha mantenido muy estable a lo largo de la evolución. Los genes que las codifican carecen de intrones, son muy homogéneos, y presentan numerosas copias (entre decenas y cientos de ellas) como cabe esperar de una proteína que, por ejemplo durante la mitosis, se necesita en grandes cantidades.

En todos los eucariotas, el material genético se configura en forma de cromatina, el complejo formado por el ADN y sus histonas asociadas, de las que existen cinco familias denominadas H1, H2A, H2B, H3 y H4. Dos unidades de cada una de estas cuatro últimas se unen para constituir un armazón de forma discoidal en torno a cuyo perímetro la hebra de ADN se enrolla en dos vueltas (lo que equivale a un total de 147 pares de bases) para constituir la estructura básica de cromatina, el nucleosoma, que queda asegurado por una unidad de la histona H1. Se configura así la llamada fibra de cromatina de 11 nanómetros, que a su vez se repliega en una segunda instancia para originar la fibra de 30 nanómetros, en la que juegan un papel fundamental las interacciones entre las colas de las histonas de nucleosomas contiguos y cuya estructura no se conoce bien, como tampoco las posteriores, que acaban por conformar una hebra de 1.400 nanómetros de grosor cuando está en su máximo grado de condensación para constituir los cromosomas.

Todo ese material, por otro lado, debe estar disponible para ser ejecutado por la maquinaria de transcripción, para ser reparado cuando es necesario y para, llegado el momento, ser replicado en su totalidad como paso previo a la división celular. Nada de ello es posible cuando la cromatina está estrechamente condensada, y son las histonas, o mejor dicho su modificación química regulada, lo que hace variar el grado de empaquetamiento del ADN según las necesidades de la célula en cada momento y tejido en respuesta a señales celulares muy específicas. Por ejemplo, la acetilación de ciertos aminoácidos de las colas de las histonas H3 y H4 determina la relajación de las ligaduras que mantienen cohesionado el nucleosoma, mientras que la metilación supone el estrechamiento de la estructura y la imposibilidad de acceso a los genes correspondientes. Durante el crecimiento embrionario de un individuo, es necesario activar y desactivar genes para completar adecuadamente el desarrollo de su plan corporal y, una vez finalizado, es igualmente vital disponer de mecanismos de regulación génica para asegurar una respuesta óptima del organismo a cambios en las condiciones ambientales, siendo igualmente las histonas las piezas maestras de control de la respuestas genética oportuna.

En cuanto a la transcripción, se realiza mediante unos complejos proteicos algunos de cuyos componentes son más o menos permanentes, que se colocan sobre los genes activados en respuesta, según se cree, a los mismos factores que regulan la unión del ADN a las histonas. Y, como se ha mencionado arriba, la cromatina es la estructura sobre la que, en última instancia, se produce la interacción entre la influencia ambiental y la expresión génica, a través de las mismas modificaciones químicas de las histonas y de la variación de su configuración estructural que tales modificaciones acarrean, haciéndola más plástica cuanto mayor es el nivel de empaquetamiento en el que se producen.

En definitiva, las histonas han permitido a los organismos eucariotas , como componente esencial de la cromatina, almacenar todo el ADN que posibilita su sorprendente capacidad de variación, adaptación y evolución morfológica y fisiológica, integrando un complejo sumamente dinámico en el que el metabolismo del ADN está sujeto a una intrincada red de interacciones todavía por describir en gran medida. Relegadas durante mucho tiempo en los trabajos de investigación frente a la fascinación por el ADN, y consideradas como un mero andamiaje para el material genético, las histonas están pasando a ser un elemento clave en el funcionamiento del genoma eucariota por su vital papel regulador, en el que se esconden muchos de los secretos aún por desvelar sobre su dinámica.