Radicales libres envejecimiento y muerte (mitocondria 4)

Los radicales libres son uno de esos conceptos sobre los que la mayoría de la gente ha oído hablar y sobre los que ha cundido una idea bastante repulsiva, aún sin un mínimo conocimiento de qué sean ni de cómo se originan; una idea que no obstante está bien orientada porque, si bien indirectamente, son los radicales libres los que nos acaban provocando la muerte. Es preciso destacar que hablamos ahora de la muerte del organismo como tal, muy diferente a la muerte programada de las células que lo integran. Ésta última es imprescindible para su supervivencia y está perfectamente regulada, siendo la mitocondria la depositaria de la clave para su aplicación en primera instancia, mientras que la muerte del propio organismo no tiene una utilidad biológica aparente y no responde a un protocolo genético específico, pero de nuevo es la mitocondria la que determina su desenlace, aunque esta vez es debido a efectos colaterales derivados de las cláusulas de su convenio simbiótico en la sociedad eucariota.

Los radicales libres son especies químicas de existencia independiente con un electrón desapareado que tienden a emparejar con gran avidez, tomándolo de cualquier otra especie química con la que se tropiecen (molécula, átomo, ion..), a la que privan de un electrón que ésta tenderá a su vez a recuperar, iniciando una reacción en cadena que en un organismo podría resultar evidentemente desastrosa. En el caso de nuestras células y en relación a la mitocondria, los radicales libres pertinentes son los que median entre el oxígeno utilizado para la oxidación de moléculas orgánicas y el agua que se genera como producto final del proceso respiratorio, y que son, en orden de aparición el radical superóxido (O₂^∙-), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), y el radical hidroxilo (OH^∙), este último el más violento con diferencia y virtualmente imparable, (los mismos que, a partir del agua corporal y en orden inverso, se forman cuando se recibe radiación muy energética).

Denham Harman fue el primero en proponer a estos indeseables subproductos como los causantes de daños acumulativos de deterioran el organismo a lo largo de la vida y acaban por manifestarse en un progresivo envejecimiento, con sus dolencias asociadas, y conducen finalmente a la muerte. Veremos que esta teoría, conocida como teoría mitocondrial del envejecimiento, ha requerido una serie de ajustes a la luz de los datos arrojados en numerosos estudios que han venido a trastocar la validez de sus postulados básicos, a saber, que el menoscabo oxidativo celular por acción de los radicales libres provoca un deterioro paulatino en las células, causa directa de las enfermedades asociadas a la edad, y que la ingestión de antioxidantes contribuye a prolongar la vida (de este último asunto nos ocuparemos específicamente en una última entrega de la serie mitocondria).

Hay que considerar, de entrada, que la célula eucariota es una maquinaria exquisitamente calibrada para contrarrestar eficazmente la oxidación; recordemos que ya LUCA era un organismo capaz de bregar con oxígeno y utilizarlo, controlando su toxicidad con la oportuna batería de antioxidantes, entre los que destaca por su importancia la catalasa. Los animales pluricelulares contamos con un complejo sistema contra el estrés oxidativo dispuesto en varios frentes sucesivos: además de la neutralización directa de radicales libres mediante antioxidantes, existen mecanismos de reparación y de respuesta al estrés que se ponen en funcionamiento mediante factores de transcripción. Estos factores controlan la transcripción de más de una docena de genes que codifican un gran número de proteínas, entre las que se incluyen proteínas antioxidantes, proteínas de reparación proteínica (conocidas como chaperones) y de reparación de ADN. Destacan en esta batería unas proteínas que, más allá de enmendar los estropicios causados por los radicales libres, fortalecen a la célula frente a futuros episodios similares, como son las metalotioneínas y la HO-1 (un tipo de hemo oxigenasa), protectoras mucho más poderosas que cualquier antioxidante dietético. El despliegue de todas estas respuestas depende del flujo de radicales libres que escapan de las cadenas respiratorias, cuyo aumento indica una deficiencia respecto a los requerimientos energéticos, y que se comportan como señales para que la célula ajuste su reacción para adaptarse a unas determinadas condiciones, desde la síntesis de nuevos componentes de esas cadenas hasta el blindaje que acabamos de comentar, pasando por el incremento de la producción de los distintos antioxidantes posibles. El recurso a las metalotioneínas y ala HO-1 se inicia cuando los radicales libres empiezan a oxidar tioles (grupos funcionales fundamentales en la configuración de las proteínas), que sólo ocurre tras el agotamiento de las reservas de antioxidantes empleados en el primer frente de acción. Así, forzar la cantidad de estos últimos más allá de la regulación orgánica mediante suplementos dietéticos quizá sólo sirva para impedir que la célula eche mano de sus más potentes defensas contra la oxidación interfiriendo la señal que suponen los radicales libres.

En cualquier caso, sus efectos dañinos son patentes y acumulativos, pero no en la vía directa que propone la teoría de Harman. Al comparar tejidos de individuos jóvenes y viejos no se encuentra una diferencia significativa en la cantidad de mitocondrias dañadas ni en el deterioro que sufren en su ADN (las mutaciones detectadas, al menos en la región codificadora, no suponen más de en torno a un 1%) y la funcionalidad del tejido es similar en ambos casos. Entonces, ¿en qué consiste el envejecimiento? Nick Lane ha elaborado un resumen del proceso que lleva al decaimiento físico según el cual, las mitocondrias efectivamente sufren continuos daños en su ADN, que está anclado en su membrana interna, sin la protección de histonas, y junto a los aparatos respiratorios de las que se escapan radicales libres en un goteo constante. Si afectan a la región codificadora, acarrearán cierto desajuste en el acoplamiento de los elementos de las cadenas codificados por ella y los ensamblados a partir del ADN nuclear, que se traducirá en un incremento en el escape de radicales libres. Este incremento será la señal para, en principio, intensificar la síntesis de componentes de las cadenas respiratorias, aunque en este caso la reacción no servirá de nada puesto que el desacoplamiento persistirá, la señal se intensificará y se pondrá en marcha la conocida como respuesta retrógrada, por la que se conmutará el sistema hacia la vía anaeróbica de respiración, puesto que el flujo de radicales libres se interpreta como una incapacidad para cubrir los requerimientos energéticos y la tendencia inmediata es procurar satisfacerlos (esto es lo que ocurre cada vez que realizamos ejercicio intenso por ejemplo). Pero esto sólo es útil a corto plazo, y la señal de radicales libres continúa constante, activando el último recurso que le queda a la célula para corregir la deficiencia respiratoria: inducir la división mitocondrial para aumentar su población y la eficiencia del sistema.

La célula recurrirá preferentemente a las división de las mitocondria en mejores condiciones, mientras que las más deterioradas serán desguazadas y sus componentes reabsorbidos para su aprovechamiento. De esta forma se explica que, en cualquier momento de la vida en el que se analice un determinado tejido orgánico, se comprobará que está en buenas condiciones. Ahora bien, la disponibilidad de mitocondrias operativas disminuye con la edad, y llega un momento en que las células no tienen más que una población inservible que no le puede ayudar ya a cumplir con los requerimientos energéticos que se le exigen de ninguna forma, y entonces se desencadena el proceso de apóptosis, con la paulatina y consecuente merma del tejido que conduce a la decrepitud. No se puede verificar por tanto que ésta se deba a un general y creciente deterioro debido a los estropicios causados por los radicales libres directamente. En cuanto a las enfermedades asociadas a la edad, debe haber alguna relación entre aquellas y ésta, pero según la reformulación de la teoría mitocondrial del envejecimiento desde luego no es una acumulación de los perjuicios causados por los radicales libres ni un aumento espiral del flujo de escape en las cadenas respiratorias. De acuerdo con numerosos estudios médicos, estas dolencias responden a una amalgama muy compleja de factores genéticos y ambientales en la inmensa mayoría de los casos, como ilustra Lane con el ejemplo de la degeneración de retina, cuyas causas posibles son más de un centenar, de las cuales sólo unas cuantas tienen que ver de forma directa con los radicales libres.

En definitiva, y a pesar de todo, se puede decir que son los radicales libres los que nos matan al final a través de la eliminación de nuestras mitocondrias. Por más que éstas cuenten con entre 8 y 10 copias de cada gen en su ADN, y que parecen tener una extraordinaria e insospechada capacidad para repararlo, viven en una reclusión que les impide remozarlo como harían sus ancestros bacterianos, y acaban provocando en su decaimiento el declive general de un cuerpo al que finalmente no pueden sustentar ya más. Si no con los días, sí se puede afirmar que llegamos al mundo con las mitocondrias contadas.